Адаптивные иммунные механизмы против ВПГ

-
Адаптивные иммунные механизмы против ВПГ

Считается, что в то время как врожденный иммунитет играет первостепенную роль в устойчивости к ВПГ, адаптивные иммунные механизмы нельзя упускать из виду. Нейтрализующие антитела вырабатываются против ВПГ после инфицирования у мышей и человека, несмотря на их, казалось бы, незначительную роль в патогенезе и иммунной защите.

В то время как более ранние исследования выяснили роль антител в защите от инфекции, все большее число источников подчеркивает решающую роль клеточного иммунитета, в частности, CD8+ Т-клеточного иммунитета, против ВПГ.

Связанные с IFNγ эффекторные функции CD8+ Т-клеток, которые были хорошо описаны и способствуют сопротивлению инфекции, поддержанию латентности и ограничению распространения вируса. Кроме того, роль IFN типа I в CD8 + Т-клеточном иммунитете подчеркивает тесное взаимодействие между врожденным и адаптивным иммунным ответом против ВПГ.

Гуморальный иммунитет против ВПГ

В то время как инфекция ВПГ приводит к образованию нейтрализующих антител, роль гуморального ответа в контроле патогенеза и распространения остается весьма спорной. С одной стороны, уровень антител не определяет исход герпетической инфекции в организме человека.

Младенцы с пассивным иммунитетом все еще способны быть зараженными, а нейтрализующие антитела не в состоянии обеспечить стерильный иммунитет против инфекции. Пассивный перенос иммунной сыворотки от иммунизированных мышей не показал заметного влияния на репликацию вируса в половых протоках или нервной системе, подразумевая незначительную роль локального контроля инфекции, а также в установлении латентности в нервной системе.

С другой стороны, ранние исследования на мышах ВПГ-2 выявили функциональную роль антитело-опосредованной защиты от передачи вируса. Исследования Зейлин и соавт. и Шервуда и др. показали, что введение анти-ВПГ антител приводит к защите от передачи ВПГ-2 при вагинальной инфекции.

В этих исследованиях у мышей, которым ввели антитела, наблюдается пониженная частота клинического заболевания и/или снижение титров вируса на месте инфицирования. Эти исследования поддерживаются более поздними доказательствами, свидетельствующих о том, что внутрибрюшинное введение Gd-специфического антитела снижает вирусную нагрузку в вагинальном эпителии и препятствует началу заболевания. Несмотря на эти выводы на мышах, отсутствие клинической проверки в организме человека подчеркивает необходимость лучшего понимания гуморального вклада в лечение ВПГ.


Гуморальный ответ против ВПГ также был связан с долгосрочными последствиями. Миллиган и соавт. продемонстрировали устойчивое присутствие ВПГ-2-специфических плазматических клеток в костном мозге и спинном мозге у зараженных мышей и морских свинок после вагинального заражения. Связан ли уровень антител с тяжестью заболевания или рецидивами — пока не установлено. Однако данные пациентов с повторяющимися ВПГ-2 инфекциями свидетельствует о том, что уровни IgG1 и IgG3 связаны с рецидивами. Соответственно, ВПГ закодированные контрмеры против FcγR (Fcγ-рецептора) оказывают поддержку для защиты, связанную с антителами.

Исследования в области мышей с дефицитом В-клеток также подтверждают роль гуморального иммунитета в иммунной защите. В то время как у мышей с дефицитом μMT В-клеток контролировалась репликация вируса в слизистой оболочке половых органов, они не были полностью защищены от болезней.

При введении иммуносупрессивного средства циклофосфамида мышам, пассивное введение ВПГ-1 антисыворотки привело к 100% защите мышей от смерти, в то время, как ни одна из мышей, получавших контрольные сыворотки не выжила, что дает убедительные доказательства роли защиты антителами против прогрессирования заболевания в отсутствии других иммунных эффекторов. В глазной модели ВПГ-1, было отмечено, что у мышей с дефицитом В-клеток, более восприимчивых к герпетическому энцефалиту и кератиту, увеличилось содержание вируса в глазах, которое распространилось в строму роговицы.

Поскольку у этих мышей наблюдается дефицит Т-клеточных иммунных реакций, у них наблюдаются минимальные ответы Th2, такие как IL4 и IL10 и уменьшается пролиферативная способность к ответу на ВПГ антигенной стимуляции. Таким образом, роль гуморального иммунитета заключается в регуляции Т-клеток, опосредованных ответов к ВПГ, что связано с тяжестью заболевания. В соответствии с этим наблюдением, Дудли и др. установили, что вклад антител в вагинальное вирусовыделение ВПГ-2 исчез после истощения Т-клеток, что означает, что гуморальный иммунитет нуждается в клеточном компоненте.

В общем, конкретный вклад гуморального иммунитета к ВПГ не ясен. В то время как антитела против ВПГ могут оказывать профилактическую защиту у мышей, В-клетки не обязательно необходимы для обеспечения защиты в случае острой инфекции, они, вероятно, взаимодействуют с другими иммунными эффекторами, такими как Т-клетки. Таким образом, более глубокое понимание области ВПГ иммунитета является необходимым.

Клеточный иммунитет против ВПГ

Как уже было сказано, CD8+ Т-клетки участвуют в ВПГ-2 поражениях и клеточная инфильтрация происходит в начале инфекции, влияя в значительной степени на иммунный контроль и цитолиз. В кожном мышиной модели ВПГ-1 инфекции, пролиферация CD8+ T-клеток, специфических к гликопротеинам gB, происходит менее, чем за 48 часов после инфицирования и связана с цитолитической активностью.

Гликопротеин gB является иммунодоминантным эпитопом, против которого образуются CD8+ Т-клетки; однако, у gB-неспецифических CD8+ Т-клеток был обнаружен сходный фенотип с gB-специфическими CD8+ Т-клетками относительно поверхностных маркеров, продукции цитокинов и разрушения. Это наблюдение позволяет предположить, что субдоминантные эпитопы в равной мере участвуют в ответе CD8+ Т-клеток. Неудивительно, что ответ CD8+ Т-клеток у пациентов с генитальным герпесом был в широком смысле реактивным, без каких-либо свидетельств того, что ответ против конкретных вирусных эпитопов, связан с результатами.

Противовирусные эффекты CD8+ Т-клеток были хорошо описаны, вместе с IFNγ, который играет решающую роль в этом процессе. Например, нейтрализующие антитела против IFNγ приводят к нарушению инфекции ВПГ-2. В модели генитального ВПГ-2, IFNγ, вырабатываемому Т-клетками, а не NK-клетками, требовалась защита против заражения, хотя этот цитокин производится обоими типами клеток.

Клеточный ответ против ТК-негативных типов ВПГ-2 привел к вирусному контролю во влагалищной модели инфекции в IFNγ-зависимой манере. Не удивительно, что у мышей IFNγR — / — наблюдается значительная смертность в ответ на ВПГ-1, что указывает на важную роль сигнального пути прогрессирования заболевания.

Учитывая важную роль этого типа клеток в защите против ВПГ, ранние ответы CD8+ Т-клеток были изучены в качестве средства предотвращения создания задержки; тем не менее, эта терапевтическая стратегия оказалась менее перспективной в случае животных моделей, у которых образуется скрытая инфекция, несмотря на снижение числа копий вируса в нервных волокнах, и снижение вирусных титров на месте инфекции.

На самом деле, многочисленные исследования свидетельствуют о том, что IFNγ вырабатывающие CD8+ Т-клетки препятствуют во время нейронной латентной стадии в областях Т-клеточной инфильтрации, предполагая постоянную стимуляцию антигена и активацию Т-клеток в латентном периоде, несмотря на неспособность убрать инфекцию. В соответствии с этим выводом, Посавад и др. обнаружили, что у больных с часто повторяющимися вспышками ВПГ-2 отображается долгосрочное сохранение CD8+ Т-клеток с цитотоксической активностью и без каких-либо признаков Т-клеточного истощения.

ВПГ-специфические CD8+ Т-клетки, как было показано, играют важную роль в латентной стадии ВПГ. В естественных условиях, CD8+ Т-клетки уменьшают распространение вируса от латентно инфицированных клеток тройничного нерва к окружающим фибробластам в системе сокультуры.

Это свидетельство подтверждается Кантин и др, которые не выявили существенных различий между дикими мышами IFNγ–/–, and IFNγR–/– в отношении установления латентности ВПГ-1 в естественных условиях. Скорее всего, у этих мышей присутствует большая экспрессия вирусного гена в нейронах при следующем рецидиве по сравнению с мышами дикого типа, предполагается, что IFNγ контролирует вирус после его реактивации с некоторой задержкой, в отличие от латентной фазы.

Что касается критической роли CD8+ Т-клеточно-опосредованной противовирусной активности в отношении ВПГ, существуют доказательства поддержки роль CD4+ T-клеток в контроле инфекции. Исследования Т-клеток показали, что CD4+ и CD8+ Т-клетки препятствуют репликации ВПГ-2 в слизистой оболочке.

В то время как CD8+ эффекторы, как правило, считаются доминирующим адаптивным иммунным типом клеток, который способствует защите. Недавно было доказано, что у мышей с недостатком CD8 и у CD8-дефицитных мышей, CD4+ Т-клетки способны устранить вирус как на местном уровне, через слизистую оболочку, так и на нейронном уровне, подразумевая компенсаторную роль CD4+ Т-клеток при отсутствии клеточной защиты CD8+ T.

Подобное Т-клеточное очищение CD4+ не полагается на Fas или активность перфорина, что указывает на нелитический механизм CD4+ Т-клеточной функции эффектора. Скорее всего, CD4+ Т-клетки этих мышей выделяют высокий уровень IFNγ, подчеркивая важную роль этого цитокина против ВПГ. Точно так же, Иидзима и др. описывают IFNγ-опосредованную роль CD4+ Т-клеток в устранении ВПГ-2 из слизистой оболочки влагалища после вторичного заражения.

Ряд исследований показали, что существует синергическое взаимодействие между интерферонами типа 1 и IFNγ. Было доказано, что мыши, лишенные рецепторов интерферонов типа I и типа II испытывают резкое увеличение восприимчивости к ВПГ-1, в то время как отсутствие одного рецептора вызывает значительно меньшее увеличение восприимчивости. К тому же, лечение IFNβ и IFNγ значительно снижает вирусные репликации, а также защает от патогенеза ВПГ-1 в глазной мышиной модели. Наконец, мыши, лишенные STAT1, который участвует в положительной регуляции генов по сигналам интерферона либо типа I, типа II, сильно восприимчивы к инфекции ВПГ-1.

Несколько различных механизмов этого взаимодействия были описаны. Например, IFNγ непосредственно воздействует на CD8+ Т-клетки, чтобы опосредовать перекрестную презентацию антигена, что приводит к расширению антиген-специфичных CD8+ Т-клеток и специфического разрушения.

Кроме того, недавнее исследование, проведенное Триллингом и соавт. показало, что IFNγ действует частично через IRF-1 для контроля репликации вируса коровьей оспы в клетках мышей в лабораторных условиях. Интересно отметить, что привлечение IFNAR1, но не IFNβ, в посредническую противовирусную активность IFNγ, предполагает комплексное взаимодействие между врожденными и адаптивными цитокинами.

RSS
Нет комментариев. Ваш будет первым!
Загрузка...

События в гинекологии

Похожие статьи

Похожие новости