Тактика при низком овариальном ответе

-
Тактика при низком овариальном ответе
Тип статьи:
Авторская

Термин слабого ответа появился еще в 1983 году, когда впервые был описан низкий овариальный ответ на высокие дозы гонадотропинов (получено лишь несколько ооцитов). Несмотря на то, что с этого момента прошло уже больше 30 лет, актуальность темы совершенно не уменьшилась — частота слабого ответа высокая и составляет от 9 до 24%. По данным некоторых авторов даже при оптимистическом прогнозе кумулятивная частота родов после трех циклов оплодотворения in vitro составляет лишь 20%.


Проблеме слабого ответа посвящено многочисленное количество работ, которые касаются и патофизиологии процесса, и его лечения. Однако возникает проблема осмысления и систематизации этих исследований. Это объясняется невозможностью систематизировать материал, в связи с отсутствием единого понимания понятия «слабый ответчик». Это продолжалось до тех пор, пока не появились Болонские критерии: возраст пациентки 40 лет и более, наличие 3 и меньше ооцитов в предыдущей стимуляции и низкие показатели овариального резерва по данным антимюллерового гормона и количества антральных фолликулов. Согласно этим критериям основаниями для диагноза «слабый ответ» является наличие двух из них или факт двух предыдущих стимуляций с высокими дозами гонадотропинов и количеством ооцитов 3 и менее.

Несмотря на то, что Болонские критерии были сформированы 4 года назад (в 2011 году), Кокрановская база данных неумолимо настаивает на том, что на сегодняшний день в мире не существует достаточно рандомизированных контролируемых исследований, чтобы утверждать об эффективности определенного типа протокола или особом предпочтении каких-то дополнительных медикаментов у слабых ответчиков. Однако в этом же Кокрановском обзоре есть и определенные обнадеживающие данные: с целью увеличения количества ооцитов в циклах стимуляции Kolibianakis предложил использовать андрогены и андроген-модуляторы у слабых ответчиков.

Андрогены и андроген-модуляторы при низком овариальном ответе

Андрогены и андроген-модуляторы при низком овариальном ответе

Известно, что к андрогенам принадлежит тестостерон, дегидроэпиандростерон (DHEA), а к андроген-модуляторам — лютеинизирующий гормон (ЛГ) и ингибиторы ароматазы.

Начнем с тестостерона. С одной стороны у нас есть хорошее теоретическое понимание значимости этого гормона во время стимуляции. С другой — недостаточно данных или эти данные несколько противоречивы в клинической практике. В частности известна двухгонадотропиновая двухклеточная теория, согласно которой у нас есть клетки папки, где под влиянием ЛГ образуются андрогены. Нам известно о фермент ароматазе, который обеспечивает переход тестостерона в эстроген. Есть андрогенные рецепторы, обнаруженные на стадии преантральных фолликулов, и известно, что андрогены могут усиливать экспрессию рецепторов фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), то есть они могут усиливать действие ФСГ, увеличивая эффективность роста и созревания фолликулов. Есть достаточно интересные работы последних лет о влиянии тестостерона на качество созревания яйцеклетки.

Если посмотреть на фолликул, то можно вспомнить клетки гранулезы, которые играют очень важное значение. Качественная пролиферация, предупреждение апоптоза клеток гранулезы ведет к улучшению питания ооцита, к накоплению цитоплазмы, к эффективному функционированию митохондриального аппарата. Для хорошей пролиферации клеток гранулезы и предупреждения апоптоза нужен инсулиноподобный фактор роста-1 (ИПФР-1), который в определенной концентрации должен образовываться в печени. В течение последних лет стало известно, что собственно тестостерон является тем катализатором создания ИПФР-1 клетками печени. Таким образом, тестостерон опосредованно через ИПФР-1 может увеличивать количество примордиальных фолликулов и созревание фолликулов других стадий развития.

Что же мы имеем с клинической точки зрения? Sunkara SK (2012) провел метаанализ по применению андрогенов у слабых ответчиков (Should androgen supplementation be used for poor ovarian response in IVF). Автор пришел к выводу, что применение тестостерона не влияло на количество полученных ооцитов и частоту клинических беременностей у слабых ответчиков. Однако в этот анализ вошли различные исследования по типам заместительной андрогенотерапии, существенно отличалась и доза тестостерона.

Kolibianakis провел метанализ, которой включал исследования с минимальным отличием доз тестостерона (12,5 и 10 мг). Его результаты были другими — частота беременностей и родов в группе использования тестостерона оказалась выше.

Лютеинизирующий гормон (ЛГ) при низком овариальном ответе

Лютеинизирующий гормон (ЛГ) при низком овариальном ответе

В контексте обсуждаемой проблемы перейдем к ЛГ. Считается, что использование агонистов или антагонистов ГнРГ приводит к критическому снижению ЛГ, что особенно ощутимо у слабых ответчиков. Исследований по использованию ЛГ у слабых ответчиков достаточно, но специалисты отмечают работу, проведенную в Германии. В ней частота (40%) применения ФСГ и ЛГ в соотношении 2 к 1 чаще всего использовалось у слабых ответчиков, что свидетельствует о преимуществе использования этой комбинации по сравнению с применением только ФСГ.

Однако надо понимать, что для нормального фолликулогенеза не нужны высокие концентрации ЛГ. Чрезмерные концентрации ЛГ на уровне антрального фолликула приводят к снижению пролиферации клеток гранулезы и к «аресту» малого антрального фолликула. На уровне преовуляторного фолликула высокая концентрация ЛГ приведет к преждевременной лютеинизации или разрыву фолликула. В общем высокие концентрации до десенситизации и угнетение ЛГ-рецепторов.

Возвращаясь к DHEA, мы понимаем, что этот гормон — основной предшественник тестостерона, который образуется надпочечниками и имеет концентрацию в 100-500 раз выше уровня тестостерона. Некоторые данные утверждают, что падение DHEA у бедных ответчиков может иметь менее критическое значение, чем падение тестостерона. Однако на сегодня данных по критическому уровню DHEA для качественного фолликулогенеза нет. Данные литературы свидетельствуют, что 27% клиник используют DHEA у слабых ответчиков при отсутствии доказательной базы данных.

Несколько слов об ингибиторах ароматазы и хорионическом гонадотропине (ХГ)

ингибиторы ароматазы и хорионический гонадотропин

Известно, что блокаторы ароматазы приводят к увеличению интраовариальной концентрации тестостерона. Два рандомизированных исследования, в которых изучали использование летрозола в дозе 2,5 мг/сут у бедных ответчиков с последующим использованием гонадотропинов, не показали достоверных различий в частоте наступления клинических беременностей.

Относительно ХГ, то идея применения этого гормона возникла на основании отличий от ЛГ. Речь идет о более длительном периоде полувыведения ХГ и лучшем рецепторном родстве. Считалось, что добавляя ХГ в больших концентрациях, можно положительно повлиять на слабых ответчиков. Исследования с использованием как 75 ЕД, так и 100 ЕД ХГ не привели к увеличению количества зрелых ооцитов у бедных ответчиков.

Приведенные данные не могли не заинтересовать. Отдельным стимулом для научного интереса стали сами пациенты. Слабые ответчики — это особая когорта женщин, которая проявляет растущую настойчивость при росте отказов со стороны репродуктологов. Они готовы идти на множество экспериментов, чтобы избежать донации ооцитов. При исследовании этим пациентам предлагали использовать 12,5 мг/сут тестостерон в трансдермальной форме геля перед программой in vitro. Группа была сформирована по Болонскими критериям, правда, возраст пациенток составил 35-39 лет.

Кроме ожидаемого повышения ФСГ, в этой когорте зафиксировано достоверное снижение тестостерона и DHEA. Применение тестостерона не привело к изменению гормонального профиля основной и контрольной групп. Применение тестостерона приводило к повышению показателя ИПФР-1. Количество фолликулов, зрелых яйцеклеток, зигот, эмбрионов первой и второй степеней качества было выше у пациентов, принимавших тестостерон.

Таким образом, использование препаратов ЛГ у пациентов со слабым ответом достоверно увеличивает частоту клинических беременностей и родов. Подготовка трасдермальным тестостероном может улучшить клиническую эффективность программ ВРТ, но необходимы дальнейшие исследования.

Использование ингибиторов ароматазы и препаратов ХГ оказались неэффективными у слабых ответчиков.

RSS
Нет комментариев. Ваш будет первым!
Загрузка...

Похожие статьи

Похожие новости

Яндекс.Метрика