Вакцинация против ВПЧ заключение Итальянского общества кольпоскопии и шейно-вагинальной патологии

-
Вакцинация против ВПЧ заключение Итальянского общества кольпоскопии и шейно-вагинальной патологии

Рак шейки матки, связанный с вирусом папилломы человека (ВПЧ), представляет собой приоритетную проблему общественного здравоохранения. 

Всемирная организация здравоохранения рекомендовала ввести вакцинацию против ВПЧ во все национальные государственные программы. В Европе вакцины против ВПЧ доступны с 2006 года. В Италии вакцинация рекомендуется и бесплатно предлагается всем девочкам в возрасте 11 лет с 2008 года. 

Существуют три профилактические вакцины против ВПЧ против генотипов высокого и низкого риска. 

— Четырехвалентная вакцина содержит белковые антигены для ВПЧ 6, 11, 16 и 18. 

— Бивалентная вакцина включает антигены для ВПЧ 16 и 18. 

— Неновалентная вакцина была представлена в 2014 году и нацелена на ВПЧ типов 6, 11, 16, 18, 31., 33, 45, 52 и 58. 

Клинические испытания продемонстрировали эффективность трех вакцин на здоровых молодых женщинах. Точно так же все вакцины показали отличный профиль безопасности. 

Двухвалентная вакцина обеспечивает две дозы для субъектов в возрасте от 9 до 14 лет и три дозы для субъектов в возрасте старше 14 лет. 

Четырехвалентная вакцина предусматривает введение двух доз для лиц от 9 до 13 лет и трех доз для лиц в возрасте от 14 лет и старше. График неавалентной вакцины предусматривает две дозы для лиц в возрасте от 9 до 14 лет и три дозы для лиц в возрасте 15 лет и старше на момент первого введения. 

Предварительные результаты позволяют предположить, что вакцина против ВПЧ эффективна для профилактики плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки даже после местного лечения. Учитывая эти результаты, в целом необходимо расширять вакцинированную целевую популяцию. Некоторые вмешательства для улучшения усвоения вакцины против ВПЧ включают напоминания пациентам, вмешательства, ориентированные на врачей, программы вакцинации в школах и стратегии социального маркетинга. Итальянское общество кольпоскопии и патологии шейки матки и влагалища (SICPCV) стремится поддерживать программы вакцинации для детей и подростков с программой наверстывания для молодых людей. SICPCV также помогает клиническим и информационным инициативам в развивающихся странах по снижению заболеваемости шейно-вагинальной патологией и патологией вульвы.

Ключевые слова: вирус папилломы человека, рак шейки матки, интраэпителиальная неоплазия шейки матки, вакцина против ВПЧ, первичная профилактика.

ВПЧ и рак шейки матки

Рак шейки матки, связанный с вирусом папилломы человека (ВПЧ), представляет собой приоритетную проблему общественного здравоохранения. Ежегодно во всем мире регистрируется пятьсот двадцать восемь тысяч случаев рака шейки матки и 266 тысяч смертей (более 85% в развивающихся странах). 

В Европе заболевания, связанные с ВПЧ, включают 35 000 случаев рака шейки матки и 10 000 случаев рака вульвы и влагалища в год. Согласно данным Aiom-Airtum за 2017–2018 гг., В Италии ежегодно регистрируется 2400 новых случаев рака шейки матки. Кроме того, почти 5000 новых случаев опухолей шейки матки, ануса, влагалища, вульвы, полового члена, полового члена, ротовой полости, глотки и гортани в год относятся к хроническим инфекциям онкогенных генотипов ВПЧ .

Международное агентство по изучению рака (IARC) определило 12 генотипов ВПЧ как возбудителей рака шейки матки (генотипы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59) и еще восемь. генотипы, которые могут играть потенциальную роль в развитии рака шейки матки (генотипы 26, 53, 66, 67, 68, 70, 73 и 82). В метаанализе, проведенном в 61 стране мира, ВПЧ типов 16 и 18 вызвали 70% случаев рака шейки матки и 52% поражений высокой степени.

В итальянском населении наиболее распространенным генотипом ВПЧ при раке шейки матки является ВПЧ 16. ВПЧ16 является наиболее распространенным генотипом ВПЧ при других типах рака в Италии, включая рак вульвы и рак ротоглотки. 

Распространенность ВПЧ 16 среди здорового итальянского населения составляет около 5% (2–10%), тогда как ВПЧ 18 присутствует примерно в 1% (0–6%). Интересное итальянское исследование показало, что распространенность ВПЧ 6-11-16-18 среди здоровых девочек в возрасте 11-18 лет и старше 18 составляла 54,1% и 8,2% соответственно. 

Когда присутствуют цитологические или гистологические поражения, распространенность этих двух типов ВПЧ увеличивается. Положительный результат на ВПЧ 16 составляет 35% при интраэпителиальной неоплазии шейки матки низкой степени (CIN) или CIN1, 64% при более тяжелой дисплазии (CIN 2/3) и 68% при инвазивной карциноме шейки матки. 

Положительный результат на ВПЧ 18 составляет 6% при CIN 1, 7% при CIN 2/3 и 11% при инвазивной карциноме шейки матки. Нет различий в распределении типов ВПЧ между разными географическими регионами.

Знание о распределении генотипов ВПЧ при инвазивном раке шейки матки сыграло решающую роль при разработке профилактических вакцин. 

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала важность заболеваний, связанных с ВПЧ, как глобальной проблемы общественного здравоохранения. Он рекомендовал ввести вакцинацию против ВПЧ во все национальные государственные программы. 

В Европе вакцины против ВПЧ доступны с 2006 года. В Италии вакцинация рекомендована и с 2008 года бесплатно предлагается всем девочкам в возрасте 11 лет.

Наконец, полезно подчеркнуть, что вакцинация против ВПЧ эффективна для предотвращения внутриэпителиальной неоплазии вульвы (VIN), интраэпителиальной неоплазии влагалища (VaIN), анальной интраэпителиальной неоплазии (AIN) и соответствующих видов рака.

Эффективность и безопасность вакцин против ВПЧ.

Доступны три профилактические вакцины против ВПЧ, направленные против генотипов высокого и низкого риска. Четырехвалентная вакцина (вакцина 4vHPV) была впервые представлена в 2006 году и содержит белковые антигены для HPV 6, 11, 16 и 18. 

Бивалентная вакцина (вакцина 2vHPV) была представлена в 2007 году и содержит белковые антигены для HPV 16 и 18. Вторая Неновалентная вакцина нового поколения (вакцина 9vHPV) была представлена в 2014 году и нацелена на антигены ВПЧ типов 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58. 

Три зарегистрированные вакцины обладают сопоставимой иммуногенностью и эффективностью для цервикальных профилактика рака благодаря охватываемым ими типам ВПЧ. Более того, у них отличные профили безопасности.

Клинические испытания в основном продемонстрировали эффективность трех вакцин на молодых здоровых женщинах. Исследование FUTURE I ( NCT00092521 ) проводилось на женщинах в возрасте 16–24 лет. 

В этом исследовании было рандомизировано 5455 женщин, получивших три дозы вакцины против ВПЧ, по сравнению с плацебо с периодом наблюдения в течение трех лет. Он оценивал развитие остроконечных кондилом, рака влагалища или вульвы, CIN, аденокарциномы in situ (AIS) или инвазивных поражений, связанных с HPV 6, 11, 16 или 18. 

Эффективность составила 100% для предотвращения HPV-16 / 18- связанные поражения шейки матки высокой степени. В последующем комбинированном анализе (FUTURE II Study Group, NCT00092534 ) четырех клинических испытаний (включая FUTURE I) 2083 женщины в возрасте 16–26 лет были рандомизированы для вакцинации 4vHPV ( n= 9.087) с последующим периодом наблюдения три года. Он показал, что вакцинация была высокоэффективной (эффективность 99%, ДИ 93–100%) в предотвращении предраковых поражений, связанных с ВПЧ-16/18.

2vHPV был протестирован в рандомизированных клинических исследованиях. В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании, проведенном с участием 1113 человек в возрасте от 15 до 25 лет, получивших три дозы вакцины 2vHPV или плацебо, эффективность вакцины через 18 месяцев наблюдения составила 91,6% (95% ДИ 64,5–98,0) против инфекции ВПЧ и 100% против стойкой инфекции (47,0–100) ВПЧ-16/18. 

Через четыре с половиной года наблюдения уровень эффективности составил 96,9% (95% ДИ 81,3–99,9) для случаев инфицирования ВПЧ-16/18 и 100% (95% ДИ 42,4–100) для связанных с поражениями шейки матки. с типами ВПЧ, включенными в вакцину. Таким образом, вакцины как 2vHPV, так и 4vHPV показали высокую эффективность в предотвращении поражений, связанных с HPV 16/18; Вакцина 4vHPV также эффективна против остроконечных кондилом и других поражений половых органов.

В частности, вакцина 4vHPV продемонстрировала долгосрочную эффективность в течение 10–12 лет у наивной популяции. Более того, обе вакцины показали клиническую эффективность у женщин в возрасте до 45 лет, а устойчивая иммуногенность в отношении 2vHPV была выявлена у женщин до 55 лет .

Клиническое исследование вакцины 9vHPV было проведено с участием 7106 и 7109 женщин, получивших вакцину 9vHPV или 4vHPV соответственно. Вакцина 9vHPV показала около 97% эффективности при тяжелых заболеваниях шейки матки, вульвы и влагалища, связанных с ВПЧ 31, 33, 45, 52 и 58. Она привела к неадекватному ответу антител на вакцину 4vHPV против ВПЧ 6 типа., 11, 16 и 18. 

В другом исследовании анализ эффективности вакцины 9vHPV был протестирован путем сравнения группы вакцины 9vHPV (7106 женщин) с группой плацебо в испытаниях эффективности вакцины 4vHPV (FUTURE I и FUTURE II). Было продемонстрировано снижение частоты поражений шейки матки высокой степени (98,2%; 95% ДИ 93,6–99,7) и хирургических операций на шейке матки (97,8%; 95% ДИ 93,4–99,4), связанных с девятью типами ВПЧ. Таким образом, вакцина 9vHPV значительно обеспечивает дополнительную защиту от заболеваний шейки матки, вульвы и влагалища, связанных с целевыми генотипами HPV, включенными в вакцину.

В ходе постмаркетингового наблюдения вакцины 4vHPV и 2vHPV показали сопоставимость по профилям безопасности и хорошую переносимость. Побочные эффекты обычно непродолжительны и не являются серьезными, например отек в месте инъекции, усталость, головная боль и миалгия. Сообщается о лихорадке после инъекции, но температура выше 39 ° C бывает редко. Во всех исследованиях частота серьезных системных нежелательных явлений составляет менее 0,1%.

Одно рандомизированное исследование III фазы по безопасности вакцины 9vHPV показало профиль безопасности, сравнимый с профилем безопасности вакцины 4vHPV, только с высокой частотой отека места инъекции в группе вакцины 9vHPV. 

Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин (GACVS) отслеживал серьезные системные побочные эффекты после введения вакцин против ВПЧ. Они включали анафилаксию, обмороки, психогенные заболевания, рассеянный склероз или другие демиелинизирующие заболевания, аутоиммунные заболевания и венозную тромбоэмболию. 

Подтверждено, что они не связаны с вакцинацией. Вакцинация против ВПЧ была связана с дизавтономией, синдромом хронической усталости (CFS), комплексным региональным болевым синдромом (CRPS) и синдромом постуральной тахикардии (POTS), что привело к кризису вакцинации в Японии и Дании. На данный момент Американское автономное общество (AAS) заявило, что данные могут в конечном итоге подтвердить только слабую временную связь между этими событиями, а не причинно-следственную связь. Таким образом, GACVS ВОЗ классифицировал эти вакцины как «чрезвычайно безопасные» даже после длительных наблюдений. За этим последовали и другие национальные агентства, такие как EMA, CDC, Международная федерация гинекологии и акушерства (FIGO) и ESGO-EFC.

Целевые группы для вакцинации от ВПЧ

Молодые девушки представляют собой целевую группу для программ вакцинации. ВОЗ рекомендует девочек в возрасте 9–14 лет до начала половой жизни в качестве основной целевой группы для вакцинации против ВПЧ. После внедрения вакцины нацеливание на несколько возрастных когорт от 9 до 18 лет привело к более высокому и более быстрому влиянию на население (эффект стада, косвенная защита невакцинированных женщин, прямая защита мальчиков и мужчин) по сравнению с вакцинацией однолетних когорт. 

Этот подход также должен быть полезен для развивающихся стран, поскольку он может гарантировать, что программы будут более устойчивыми к любым перебоям в поставках вакцин. Однако систематический обзор литературы показал, что слишком мало штатов имеют высокий охват вакцинацией, без программы наверстывания для восстановления целевого населения от вакцинации нескольких возрастных когорт (по сравнению с одной группой).

Вакцинация вторичных целевых групп населения, таких как девочки старшего возраста, молодые женщины или мужчины, не рекомендуется в качестве приоритетной. В октябре 2018 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов распространило вакцину против неавалентного ВПЧ на мужчин и женщин в возрасте 27–45 лет. Можно предположить, что это не отнимает ресурсы от основной цели программ вакцинации и скрининга рака шейки матки.

Решение распространить вакцинацию на мужское население на протяжении многих лет было вызвано разными причинами: увеличением патологии ВПЧ у мужчин (с бременем, сопоставимым с бременем женщин в экономически развитых странах); доказанная эффективность вакцины 4vHPV против аногенитальных бородавок и предраковых поражений заднего прохода (AIN 2–3); наличие мужской подгруппы повышенного риска (мужчины, практикующие секс с мужчинами (МСМ), ВИЧ +); обоснование социальной справедливости и гендерного равенства в сочетании с профилактическими целями.

Исходя из этих причин, с октября 2011 года ACIP рекомендовал рутинное использование вакцины 4vHPV у мужчин в возрасте 11 или 12 лет и наверстывающую вакцинацию мужчин в возрасте 13–21 лет, если они не вакцинированы. Гендерно-нейтральная вакцинация также рекомендована в Канаде и Австралии. В последние годы несколько других европейских стран расширили или собираются расширить вакцинацию молодых мужчин, включая Германию, Италию, Лихтенштейн, Норвегию, Великобританию, Австрию, Хорватию, Чешскую Республику и Данию. В 2017 году итальянское правительство ввело бесплатную вакцинацию против ВПЧ для мужчин и женщин в возрасте 12 лет.

По оценкам, к 2015 году около 14 миллионов европейских девочек получили полную вакцинацию против ВПЧ, а 17 миллионов получили по крайней мере одну дозу; с такими цифрами можно потенциально предотвратить 76 000 случаев рака шейки матки. Учитывая, что 94,3% случаев рака вульвы и 87,1% рака влагалища вызваны генотипами HPV, включенными в неавалентную вакцину, в этом контексте профилактическое воздействие очень велико. Напротив, плоскоклеточный рак полости рта вызывается в 75% случаев употреблением алкоголя и табака, и только 10% этих видов рака вызваны генотипами ВПЧ высокого риска. Однако 75–90% последних случаев связаны с генотипами ВПЧ, включенными в неавалентную вакцину.

График дозирования вакцины от ВПЧ

Оптимальное время для вакцинации против ВПЧ — до начала половой жизни. Плановая вакцинация против ВПЧ рекомендуется в возрасте 11–12 лет. Однако первоначально его можно вводить в возрасте девяти лет.

Во всех наиболее значимых рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ), оценивающих эффективность трех вакцин против ВПЧ в предотвращении поражений шейки матки высокой степени, использовался трехдозовый график вакцинации. Более простые графики иммунизации против ВПЧ были определены как потенциальная стратегия улучшения охвата вакцинацией.

ВОЗ, Кокрановская библиотека, Европейское общество гинекологической онкологии и Европейская федерация кольпоскопии недавно рекомендовали схему приема двух доз с адекватным расстоянием между двумя дозами (0, 6–15 месяцев) для девочек в возрасте 9–14 лет. В документе с изложением позиции ВОЗ сообщается, что пациенты в возрасте 15 лет и старше должны получать трехдозовую схему (0, 1-2, 6 месяцев).

Две дозы оказались не меньшими по сравнению с тремя дозами для всех генотипов ВПЧ, включенных в вакцины (двухвалентные, четырехвалентные и 9-валентные вакцины), за исключением ВПЧ 45 (где не меньшая эффективность не была доказана), при краткосрочном наблюдении. -вверх (степень достоверности доказательств: средняя / высокая). Однодозовые схемы изучаются, и на сегодняшний день их нельзя рекомендовать.

Выбор вакцины от ВПЧ

Не все вакцины доступны во всех регионах. При отсутствии ограничений, связанных с доступностью и стоимостью, рекомендуется 9-валентная вакцина. Вакцину против ВПЧ можно вводить вместе с другими живыми и неживыми вакцинами. Следует использовать разные шприцы и места инъекций. Лучшим методом было бы всегда применять одну и ту же вакцину для всех доз. Однако, если вакцина, использованная для предыдущей дозы, неизвестна, можно ввести любую вакцину против ВПЧ для завершения курса вакцинации.

Данные долгосрочного наблюдения показали высокие титры антител и клиническую эффективность в течение 12 лет после вакцинации. На сегодняшний день нет данных, позволяющих рекомендовать бустерную дозу.

Для женщин, уже вакцинированных бивалентной или четырехвалентной вакциной против ВПЧ, возможен дальнейший полный курс трех доз 9-валентной вакцины против ВПЧ (2 дозы для женщин моложе 15 лет) для достижения полной защиты от дополнительных типов ВПЧ. Более того, безопасность и иммуногенность 9-vHPV были продемонстрированы у женщин в возрасте от 12 до 26 лет, которые ранее были вакцинированы вакциной 4vHPV.

Хотя такая стратегия возможна, оценка экономической эффективности не позволяет рекомендовать «ревакцинацию» в программах для населения.

Вакцина против ВПЧ последствия

После местного лечения ЦИН высокой степени у 5–10% женщин во время наблюдения могут возникнуть рецидивы поражения шейки матки высокой степени. У этих женщин риск инвазивного рака шейки матки в два-четыре раза выше, чем в общей популяции. Напротив, литературные данные показали снижение рецидивов заболевания у женщин, лечившихся от CIN, которым были сделаны профилактические вакцины. Наблюдательные исследования предоставили косвенные доказательства значительного уменьшения количества поражений, связанных с ВПЧ, после вакцинации после лечения. В проспективном итальянском исследовании вакцины 4 vHPV сообщалось о частоте рецидивов у 6,4% невакцинированных женщин и 1,2% у женщин, вакцинированных через 30 дней после эксцизионного лечения от CIN2 + ( p = 0,01). Риск рецидива заболевания снизился примерно на 80%. Однако два исследования вакцины 2vHPV не подтвердили предыдущие результаты. Несмотря на то, что два исследования указывают на разные направления, имеющиеся данные и два недавно опубликованных метаанализа предполагают, что профилактическая или адъювантная вакцинация против ВПЧ снижает риск рецидива CIN2 +. Для подтверждения этих интересных предварительных результатов необходимы проспективные рандомизированные исследования. В 2020 году начнется проспективное многоцентровое итальянское рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы («HOPE9 STUDY», посвященное вакцине против ВПЧ, возможность послеоперационного иссечения, ClinicalTrials.gov: NCT03848039 ) для изучения эффективности дооперационной вакцинации 9-vHPV. у женщин (18–65 лет), получавших LEEP по поводу CIN 2+ и исходно инвазивного рака шейки матки (≤ Ia1 FIGO). Кроме того, проспективно разработанное РКИ (исследование NOVEL—ClinicalTrials.gov: NCT03979014- набор начат в 2019 г.) среди женщин, прошедших лечение, а затем рандомизированных для вакцинации или плацебо, предоставит дополнительные доказательства для оценки экономической эффективности вакцинации после лечения.

Стратегия реализации вакцины от ВПЧ

Вакцинация против ВПЧ представляет собой парадигматический пример недоиспользования ценных ресурсов. Хотя в последние годы тесты эффективности постепенно консолидировались, а мониторинг побочных эффектов показал, что вакцины против ВПЧ обладают адекватным профилем безопасности, охват вакцинацией в Италии неуклонно снижается. В 2017 году на основе национального обследования подростков было установлено, что охват вакцинацией женщин в возрасте 12 лет (год рождения: 2005) составлял 66,6% как минимум для одной дозы и только 56,2% для как минимум двух доз.

Средний охват девочек вакцинацией против ВПЧ удовлетворительный по сравнению с другими европейскими странами, но значительно ниже оптимального порога, установленного Национальным планом вакцинации (95%). В новом Национальном плане профилактики вакцинации Италии на 2017–2019 гг., Начиная с когорты 2006 г., ожидается, что бесплатная вакцинация в двенадцатилетнем возрасте будет проводиться для мужчин.

Для увеличения охвата вакцинацией напоминания пациентам, меры вмешательства, ориентированные на врачей (предупреждения, напоминающие врачам о необходимости вакцинации), программы вакцинации в школах и стратегии социального маркетинга доказали свою эффективность.

Систематический обзор исследований, оценивающих эффективность этих вмешательств, показал улучшение как минимум одного результата вакцинации (большее количество доз).

Особые группы населения при вакцинации от ВПЧ

Вакцина против ВПЧ безопасна для пациентов с ВИЧ или ослабленным иммунитетом. Вакцина против ВПЧ также рекомендуется мужской подгруппе риска, такой как МСМ. Беременным женщинам следует избегать вакцинации против ВПЧ из-за отсутствия данных в литературе. Если женщина забеременеет во время вакцинации, последующие дозы следует отложить до родов, но никакого вмешательства не требуется. Действительно, не сообщалось о повышенном риске значительной врожденной инвалидности, самопроизвольного аборта, мертворождения или однолетней детской смертности после непреднамеренной вакцинации против ВПЧ во время беременности. Напротив, кормление грудью не является противопоказанием. Путешественники и медицинские работники должны следовать рекомендациям, как и все население.

Особые клинические состояния высокого риска также могут рассматриваться как новая потенциальная целевая группа: пациенты с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), пациенты, получающие биологическое лечение, пациенты с трансплантацией и субфертильные мужчины / пары. Вопрос о том, как можно решить проблему вакцинации против ВПЧ с точки зрения репродуктивного здоровья, чтобы предотвратить снижение фертильности и / или репродуктивную недостаточность (качество эмбриона) в парах, которые хотят забеременеть естественным путем или путем экстракорпорального оплодотворения, все еще не решен. Хотя метаанализ предполагает, что семенная инфекция ВПЧ может влиять на мужскую фертильность, точный патофизиологический механизм остается неясным. В недавнем исследовании описан новый молекулярный подход к различению инфекций сперматозоидов разных генотипов ВПЧ и наблюдению за возможным воздействием на сперму. Кроме того, следует дополнительно изучить сообщаемое положительное влияние адъювантной вакцинации против ВПЧ на репродуктивный исход у бесплодных пар с инфекцией семенной жидкости ВПЧ. Если эти результаты подтвердятся, они могут изменить клиническое ведение субфертильных пар: от скрининга на ВПЧ в сперме доноров или партнеров до применения вакцины против ВПЧ для первичной профилактики инфекции спермы ВПЧ.

Выводы

Введение вакцины против ВПЧ вместе со скрининговыми тестами на ВПЧ потенциально может минимизировать злокачественную и предраковую патологию шейки матки. Соблюдение программ скрининга и вакцинации имеет решающее значение для достижения этой цели. Несмотря на то, что в промышленно развитых странах были достигнуты хорошие результаты, в развивающихся странах еще многое предстоит сделать. Более того, местные итальянские учреждения должны планировать, организовывать и управлять предложением вакцинации, гарантируя справедливость и универсальный доступ для наиболее уязвимых групп населения. Дальнейшие исследования могут предоставить дополнительные доказательства роли вакцин против ВПЧ после местного лечения. Итальянское общество кольпоскопии и патологии шейки матки и влагалища (SICPCV) стремится поддерживать программы вакцинации для детей и подростков с программой наверстывания для молодых людей.

RSS
Алла333
15:56
+1

Вакцина не защитит от всех типов ВПЧ высокой онкогенности. Типов ВПЧ высокой онкогенности в разы больше, чем может защитить любая из вакцин. Надо наблюдаться обязательно. 

Скрининг сейчас позволяет по ОМС пройти ВПЧ тестирование 1 раз в 5 лет всем женщинам 30-65 лет. Хорошо и тем, кто просто хочет провериться на ВПЧ не имея в анамнезе ВПЧ, эрозии, цин.

Загрузка...

Похожие статьи